Klinická farmakologie estrogenů: jejich typy, mechanismy účinku a nádorová rizika

Klinická farmakologie estrogenů: jejich typy, mechanismy účinku a nádorová rizika

Estrogeny mají mnoho fyziologických účinků na tělo a jsou široce používány k léčbě celé řady onemocnění. Zvažme vlastnosti, mechanismus účinku, indikace a hlavní vedlejší účinky léků obsahujících tyto hormony.

Fyziologické účinky estrogenů

Estrogeny jsou obecný název pro podtřídu steroidních hormonů, které jsou produkovány folikulárním aparátem vaječníků u žen. Jsou produkovány v malém množství ve varlatech u mužů a v kůře nadledvin u žen i mužů. Dosud bylo izolováno více než 30 typů estrogenů, přičemž hlavními jsou estron, 17β-estradiol a estriol [1, 2].

Estrogeny jsou zodpovědné za pubertální změny u dívek a sekundární sexuální charakteristiky. Zajišťují vývoj pochvy, dělohy a vejcovodů, podporují zvětšení prsou, formování tělesných kontur, kostry a také způsobují pubertální růstový spurt dlouhých kostí a uzavření epifýz. Růst axilárního a pubického ochlupení, pigmentace genitální oblasti a regionální pigmentace bradavek a dvorců, ke kterým dochází po prvním trimestru těhotenství, jsou také účinky estrogenu [2]. Estrogeny podporují cyklické vylučování endometria, které je doprovázeno menstruačním krvácením. Ve vysokých koncentracích způsobují hyperplazii a cystickou glandulární degeneraci endometria, potlačují laktaci a inhibují kostní resorpci.

Významnou roli ve vývoji mužského těla hrají zřejmě i estrogeny. U chlapců nedostatek estrogenu inhibuje pubertální růstový spurt a oddaluje dozrávání kostry. Nedostatek hormonů vede ke zvýšeným hladinám gonadotropinů a testosteronu, makroorchidismu a může také ovlivnit metabolismus sacharidů a lipidů a někdy i plodnost [2].

Účinek estrogenů je zprostředkován intracelulárními receptory. Existují dva známé typy estrogenových receptorů: α a β, kódované různými geny. Ve velkém množství se nacházejí v ženských pohlavních orgánech, zejména v děloze, pochvě a vaječnících, dále v mléčných žlázách a některých dalších orgánech. Estrogenové β-receptory jsou přítomny v prostatě a vaječnících, v menším množství v plicích, mozku a cévách [3]. Bylo zjištěno, že po vstupu do buňky pasivní difúzí přes plazmatickou membránu se estrogeny vážou na receptory v jádře.

Terapeutické účinky estrogenů

Ve farmakologii se estrogeny používají pro dvě hlavní indikace: hormonální substituční terapii (HRT) a perorální antikoncepci.

Estrogeny v kombinovaných perorálních kontraceptivech (COC) podporují proliferaci endometria, a tím zajišťují kontrolu cyklu (žádné přechodné krvácení při užívání antikoncepce). Kromě toho je nutné nahradit endogenní estradiol, protože při užívání COC nedochází k růstu folikulů a estradiol není syntetizován ve vaječnících [4].

Většina dnes používaných COC obsahuje denní dávku 20 až 35 mg ethinylestradiolu. Účinná dávka estrogenu v přípravcích HRT je nižší než v COC. Bylo prokázáno, že estrogeny v HRT zajišťují kontrolu vazomotorických symptomů, prevenci zlomenin kostí a urogenitální atrofie. Zejména estrogeny jsou schopny zmírňovat vazomotorické příznaky (návaly horka střídající se s zimnicí, nedostatečné pocení) [2].

Ukázalo se, že estrogeny jsou nejúčinnějším prostředkem prevence zlomenin všech lokalizací u postmenopauzálních žen [2], především snížením kostní resorpce. Estrogeny jsou tedy účinnější při prevenci úbytku kostní hmoty, spíše než při její obnově. Léky jsou nejúčinnější v prevenci významného úbytku kostní hmoty a vyžadují neustálé používání. Je však důležité zvážit rizika spojená s jejich užíváním.

Atrofie epitelu pochvy a močového měchýře, která u mnoha postmenopauzálních žen vede k různým symptomům (zejména svědění a suchost pochvy, dyspareunie, edém tkání, bolest při močení a další), je také účinně zmírněna lokálním podáváním estrogenů [2].

Epidemiologické studie navíc ukazují, že při užívání estrogenů klesá výskyt kardiovaskulárních onemocnění, který se u žen po menopauze zvyšuje [2].

Druhy estrogenů

Mezi estrogeny a jejich syntetickými analogy lze rozlišit několik skupin [1]:

• přírodní steroidy (estradiol, estron, estriol);
• estery a konjugáty přírodních estrogenů (estradiolvalerát, estradioldipropionát);
• syntetické steroidy (ethinylestradiol, mestranol);
• syntetické látky nesteroidní struktury (diethylstilbestrol, dienestrol a další).

Podívejme se blíže na estrogeny, které se dnes používají v medicíně.

Syntetické estrogeny

Ethinylestradiol interaguje s estrogenovými receptory v buňkách. Mechanismus účinku tohoto hormonu je založen na několika procesech [1]:

• Potlačení ovulace – Ethinylestradiol působí na hypotalamus a přední hypofýzu tak, že potlačuje produkci gonadotropních hormonů (folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH). V důsledku toho zůstává hladina těchto hormonů nízká, což brání ovulaci .
• Změny cervikálního hlenu – Ethinestradiol zvyšuje viskozitu hlenu v děložním čípku, což spermiím ztěžuje pronikání do děložního čípku a cestu k vajíčku.
• Změny ve struktuře a funkci endometria – lék snižuje vnímavost endometria na progesteron a potlačuje sekreční transformaci, což může vést k atrofii endometria a snížení jeho funkčnosti. Při užívání kombinované hormonální antikoncepce (COC) s ethinylestradiolem dochází k rozvoji atrofie endometria a snížení jeho funkčnosti.

Lék se používá jako součást COC v kombinaci s progestinem, hormonální substituční terapií (HRT) ke zmírnění symptomů menopauzy a v některých případech k léčbě dysfunkčního děložního krvácení spojeného s hormonálními poruchami a také u syndromu polycystických ovarií [1, 2] .

Bioidentické a přírodní estrogeny používané ve farmakologii

Estrogeny této třídy obsahují 17-β-estradiol. Získávají se ze sójových bobů a divokých sladkých brambor [1].

Estradiol valerát – prekurzor 17-beta-estradiolu, bioidentického hormonu. Jeho užívání v dávce 2 mg po dobu 21 dnů nepotlačuje funkci vaječníků, neinhibuje ovulaci a prakticky neovlivňuje endogenní tvorbu hormonů [1].

Droga má specifický estrogenní účinek: způsobuje proliferaci endometria, stimuluje vývoj dělohy a sekundárních ženských pohlavních znaků, pokud jsou nedostatečně vyvinuté, změkčuje a odstraňuje obecné poruchy, které se vyskytují v ženském těle během hypoestrogenismu.

Estradiolvalerát je součástí HRT a čtyřfázových COC přípravků. Jeho metabolismus probíhá rychleji než metabolismus ethinylestradiolu v COC. Je rychle vylučován z těla, což zvyšuje pravděpodobnost krvácení z průniku při užívání COC obsahujících estradiol valerát [1].

estriol (E3) – jeden ze tří hlavních estrogenů, které se tvoří v lidském těle. Lokálně se používá při atrofii sliznice dolního urogenitálního traktu způsobené nedostatkem estrogenu. Podporuje obnovu normálního poševního epitelu v pre- a postmenopauze, normalizuje pH a mikroflóru pochvy, zvyšuje odolnost jejího epitelu vůči infekčním a zánětlivým procesům. Byla potvrzena vysoká selektivita estriolu bez systémového ovlivnění: je 100krát méně aktivní ve srovnání s molekulou estradiolu a při lokální aplikaci nevyžaduje přidání gestagenu [5]. Populační studie s více než 6500 5 ženami zjistila, že užívání léku nebylo spojeno se zvýšeným rizikem rakoviny prsu [XNUMX].

Estetrol (E4) – přirozený estrogen, který se tvoří v placentě a játrech plodu a je také produktem metabolismu jiných estrogenů, zejména estradiolu a estronu. Lék působí jako selektivní modulátor estrogenového receptoru.

Estetrol vykazuje slabý estrogenní účinek ve srovnání s jinými estrogeny, jako je estradiol. Podle některých zpráv má méně vedlejších účinků než ethinylestradiol. Estetrol má minimální vliv na hemostázu a proliferační rizika v mléčných žlázách [6, 7]. Dnes se esthetrol používá jako součást COC, registrovaných v Ruské federaci v roce 2021.

Estrogeny a rizika rakoviny

Jedním z hlavních problémů užívání estrogenů a perorální antikoncepce zůstává jejich karcinogenní účinek – zejména zvýšené riziko vzniku rakoviny prsu, endometria a děložního čípku. Předpokládá se, že karcinogenní účinek estrogenů je spojen s jejich trofickými účinky: zvýšení buněčné proliferace může způsobit zvýšení počtu spontánních chyb spojených s replikací DNA a zvýšený růst klonů s mutacemi způsobenými jedním nebo druhým mechanismem ( například chemický karcinogen). Je možné, že chemické poškození DNA je způsobeno reaktivními formami kyslíku, které vznikají při přeměně katecholových estrogenů na chinony [2].

Výsledky rozsáhlé studie Women’s Health Initiative (WHI) [8] ukázaly, že u žen užívajících COC 5 a více let se riziko rakoviny prsu zvyšuje o 24 %.

Užívání estrogenů bez gestagenů (zejména jako HRT) může zvýšit riziko rozvoje karcinomu endometria. Podle studie Million Women Study [9], která zkoumala více než 1 milion žen, se riziko rakoviny endometria zvýšilo u žen užívajících estrogeny 2,1krát ve srovnání s těmi, které tyto léky nedostávaly. Kombinovaná HRT (estrogeny + gestageny) přitom nebyla spojena se zvýšeným rizikem karcinomu endometria [9].

Stejná studie prokázala, že u žen užívajících HRT (jak estrogeny, tak kombinované léky s progestiny) se riziko vzniku rakoviny vaječníků zvyšuje o 20 % – při užívání HRT se počet případů rakoviny vaječníků zvyšuje z 2,2 případů na 1000 žen, ne užívání léků, až 2,6 případů na 1000 žen užívajících HRT po dobu 5 let [9].

1. Zakhurdaeva L. D. Estrogeny: biologické a farmakologické účinky // Lékařské aspekty zdraví žen, 2010. T. 8. S. 41-45.
2. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12. vydání
3. Sanikidze TV et al. Estrogeny a farmakologická modulace estrogenových receptorů // Georgian Medical. 99.
4. Baranov I.I. Kombinovaná perorální antikoncepce: zásady individuálního výběru, prevence nechtěného těhotenství a možné vedlejší účinky, léčebné a preventivní účinky // Rakovina prsu. Matka a dítě, 2013. T. 21. č. 14. S. 745-750.
5. Prilepskaya V.N. Genitourinární menopauzální syndrom: možnosti estriolu //Gynekologie, 2018. T. 20. č. 1. P. 5-8.
6. Foidart JM, Gaspard U, Pequeux C a kol. Jedinečné vaskulární přínosy estetrolu, nativního fetálního estrogenu se specifickými účinky v tkáních (NEST). V: Brinton RD, Genazzani AR, Simoncini T, Stevenson JC, ed. Účinky sexuálních steroidů na mozek, srdce a cévy, svazek 6 // Hranice gynekologické endokrinologie. New York, NY: Springer International Publishing. 2019: 169–195.
7. Fruzzetti F., Fidecicchi T., Montt Guevara MM, Simoncini T. Estetrol: Nová volba pro antikoncepci // J. Clin. Med. 2021; 10 (23): 5625.
8. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL a kol. Rizika a přínosy estrogenu a progestinu u zdravých žen po menopauze: hlavní výsledky z randomizované kontrolované studie Women’s Health Initiative // ​​JAMA. 2002; 288(3):321-333.
9. Miliony ženských studijních spolupracovníků. Rakovina endometria a hormonální substituční terapie ve studii Million Women Study // Lancet. 2005; 365 (9470): 1543-1551.