Léčba leukémie u psů – pokročilé metody diagnostiky a terapie rakoviny krve zvířat na veterinární klinice Jungle
Autor: Girshov A.V., veterinář, Veterinární klinika neurologie, traumatologie a intenzivní péče, Petrohrad. Hemoblastózy jsou novotvary, které se vyvíjejí z buněk hematopoetické tkáně a dělí se do dvou skupin:
- Leukémie je systémový proces s primárním poškozením kostní dřeně.
- Lymfomy (lymfosarkom) jsou zpočátku nádory mimo kostní dřeň, lokální nádory vznikající především v lymfatických uzlinách a v lymfatických tkáních parenchymálních orgánů (slezina, játra, plíce), střeva, kůže.
Pokud se druhá skupina novotvarů ve veterinární praxi u malých domácích zvířat vyskytuje relativně často, pak první skupina hemoblastóz patří mezi vzácná onemocnění. V tomto ohledu mají veterinární specialisté často potíže s diagnostikou, posouzením klinického stavu a interpretací laboratorních výsledků. V důsledku toho je buď stanovena falešná diagnóza „leukémie“, nebo není skutečná diagnóza stanovena vůbec.
Myeloproliferativní onemocnění (NLPD) je obecný termín používaný k popisu všech nelymfoidních neoplastických a dysplastických stavů hematopoetických buněk. Termín byl vytvořen, protože myeloidní leukémie představují neustále se měnící spektrum onemocnění, které se mohou vyvíjet ze stavů dysplazie kostní dřeně, aleukemické leukémie a leukemické leukémie.
Lymfoproliferativní onemocnění (LPD) je termín používaný k popisu všech neoplastických (a dysplastických) stavů pocházejících z lymfoidních buněk. Vzhledem k tomu, že se na patologickém procesu podílí pouze jedna buněčná linie, spektrum onemocnění se výrazně liší od myeloidních leukémií a dysplastické stavy jsou extrémně vzácné. Kromě akutní lymfoblastické leukémie (ALL) a chronické lymfocytární leukémie (CLL) zahrnuje LPD lymfom a mnohočetný myelom.
Akutní leukémie jsou agresivní, rychle progredující, klonální nádorová onemocnění krevního systému, která jsou výsledkem získaných somatických mutací v hematopoetických progenitorových buňkách, vedoucích k dysregulaci diferenciace a proliferace. Akutní leukémie jsou charakterizovány nadměrným počtem patologických nediferencovaných (blastových) buněk v kostní dřeni a/nebo periferní krvi, po kterých následuje infiltrace různých orgánů a tkání.
Hlavními diagnostickými kritérii je průkaz blastů v periferní krvi (více než 20-30 %) a/nebo v kostní dřeni. Když je norma od 0,4 do 1,1 % blastových buněk v kostní dřeni u akutní leukémie, počet blastových buněk se výrazně zvyšuje a může dosáhnout hodnot až 100 %.
Lymfoidní nebo myeloidní identita blastických buněk může být stanovena pouze jako výsledek cytochemické studie. Toto rozlišení není možné s běžnou světelnou mikroskopií a standardními technikami barvení.
Při průkazu blastů v periferní krvi je nutné odlišit akutní leukémii od leukemoidní reakce a V. stádia lymfomu.
Hlavní klinické projevy akutní leukémie jsou způsobeny pancytopenickým syndromem na pozadí celkové blastózy kostní dřeně, nádorové infiltrace orgánů a tkání a intoxikace nádorem.
Vzhledem k biologickým charakteristikám akutní leukémie a agresivnějšímu průběhu onemocnění je frekvence potřeby intenzivní podpůrné péče vyšší než u chronických lymfoproliferativních a myeloproliferativních onemocnění.
Akutní lymfoblastická leukémie (ALL)
Průměrný věk postižených psů je 6,2 roku. 27 % postižených psů s ALL je mladších 4 let. Více než 70 % případů je doprovázeno splenomegalií (důsledek infiltrace nádorovými buňkami). Více než 50 % všech případů má hepatomegalii; 40-50 % – lymfadenopatie; 50 % – anémie; 30-50 % – trombocytopenie; 65 % – neutropenie.
Závažnost stavu u ALL je v zásadě způsobena poškozením kostní dřeně (myeloftízou) a výslednými život ohrožujícími periferními cytopeniemi. Často se jedná o těžkou neutropenii, trombocytopenii a anémii. V mnoha případech je nutná intenzivní péče, transfuze plazmy, širokospektrá antibiotika, infuzní terapie a nutriční podpora. Existuje vysoká pravděpodobnost rozvoje sepse, krvácení a syndromu diseminované intravaskulární koagulace.
Léčba akutní lymfoblastické leukémie
Hlavní klinické projevy ALL jsou způsobeny pancytopenickým syndromem na pozadí celkové blastózy kostní dřeně a intoxikace nádorem.
Specifickou léčbou ALL je agresivní chemoterapie. Pro veterinární medicínu MAD nebyly vyvinuty žádné účinné protokoly, ačkoli existuje malý počet publikací na toto téma. Navzdory nedostatku jednotných protokolů pro specifickou terapii ALL existuje myšlenka na potřebu agresivnější léčebné taktiky pro tuto nosologii. Současný standard péče o ALL u lidí zahrnuje myeloablativní režimy chemoterapie s transplantací kostní dřeně, která není ve veterinární onkologii široce dostupná. Pro léčbu non-Hodgkinských lymfomů se doporučuje používat protokoly (včetně různých modifikací protokolů CHOP). Odpověď na terapii a trvání odpovědi jsou však obvykle zklamáním.
Akutní myeloblastická leukémie (AML)
V roce 1985 byla pod záštitou Americké společnosti veterinární klinické patologie vytvořena Animal Leukemia Study Group, aby v roce 1991 vytvořila (po adaptaci francouzsko-americko-britského (FAB) systému a kritérií stanovených členy NCI Workshop) klasifikace akutní nelymfocytární leukémie. Tato výzkumná skupina zkoumala vzorky periferní krve a kostní dřeně s myeloidními novotvary. Vzorky obarvené Romanowským byly zkoumány především za účelem identifikace blastových buněk a jejich počtu (procenta). Linie byla stanovena pomocí cytochemických markerů. Výsledná klasifikace zahrnovala akutní nediferencovanou leukémii (AUL), akutní myeloidní leukémii (AML, subtypy M1 až M5 a M7) a erytroleukémii s nebo bez erytroidní dominance (M6 a M6Er). Výjimkou byla akutní promyelocytární leukémie (AML M3), která u psů nebyla popsána.
Nejběžnějšími formami AML u psů jsou akutní myeloblastická leukémie (AML M1 a M2) a akutní myelomonocytární leukémie (AML M4). Akutní megakaryoblastická leukémie (AML M7) je diagnostikována u psů a je obvykle spojena s dysfunkcí krevních destiček. Malý počet popsaných spontánních erytroleukemií (M6) byl charakterizován průkazem myeloblastů, monoblastů a erytroidních elementů.
Akutní nediferencované leukémie mají neurčitou linii diferenciace a jsou negativní pro všechny cytochemické markery.
Hladina leukocytů u AML může kolísat od leukopenie po 150×109/l. Často se na patologickém procesu podílí slezina, játra a lymfatické uzliny, mohou se podílet i další tkáně (mandle, ledviny, srdce a centrální nervový systém). Nebyla zaznamenána žádná věková predispozice, ale onemocnění se může objevit u mladých zvířat. Klinický průběh onemocnění je obvykle rychlý. Často doprovázené anémií, neutropenií, trombocytopenií. Na počátku se onemocnění může projevit aleukemickou formou.
Léčba akutní myeloblastické leukémie
Základní protokol: Cytosinarabinosid 100 mg/m2 subkutánně nebo intravenózně jednou denně po dobu 1-2 dnů. Existují také alternativní protokoly zahrnující doxorubicin, 6-thioguanin, merkaptopurin.
Chronická a akutní leukémie
Chronické leukémie jsou obecně méně agresivní než akutní leukémie a jsou pomalu progredujícím stavem charakterizovaným nadbytkem zralých diferencovaných buněk v kostní dřeni a periferní krvi.
Chronická a akutní leukémie nejsou stádia stejného onemocnění. Slova „akutní“ nebo „chronický“ použitá v názvech těchto nemocí mohou být zavádějící při pochopení specifik těchto nemocí. Tyto pojmenovací termíny odrážejí (do určité míry) obvyklý klinický průběh onemocnění, nikoli však stadium. Akutní a chronická leukémie jsou různé nosologické entity a jedna nemůže „přetékat“ do druhé.
Chronická leukémie může být doprovázena cytopenií jako důsledek inhibice jiných hematopoetických zárodků, ale obvykle je cytopenie v těchto případech méně závažná než u akutní leukémie.
Je velmi důležité rozlišovat mezi těmito formami leukémie (adekvátní ověření diagnózy na počátku onemocnění), protože na tom bude do značné míry záviset prognóza a terapeutická strategie.
Chronická lymfocytární leukémie (CLL)
Podstatou patologického procesu u CLL je nekontrolovaná proliferace neoplastických lymfocytů kostní dření. Tyto lymfocyty mohou nebo nemusí cirkulovat v periferní krvi. Odlišení CLL od lymfomu (stupeň V) může být komplexní a podmíněné, často založené na nedostatečně významné lymfadenopatii, stupni postižení kostní dřeně a periferní krve a imunofenotypových charakteristikách. Často je průběh CLL indolentní (1-2 roky přežití bez terapie). Ve více než 50 % případů je CLL u psů náhodným nálezem při rutinním vyšetření. Průměrný věk je 10-12 let, většinou se jedná o nemocné psy od středního do vysokého věku. Neutropenie je u CLL vzácná. V 80% případů je zaznamenána anémie, v 70% – splenomegalie, ve 40-50% – hepatomegalie.
Léčba chronické lymfocytární leukémie
Průběh CLL je často indolentní a asymptomatický, takže rozhodnutí o zahájení terapie se provádí na základě klinických dat a laboratorních testů u konkrétního pacienta. U pacientů s náhodně diagnostikovanou CLL bez přidružených klinických příznaků a jiných hematologických změn existují doporučení pro aktivní dohled (měsíční nebo dvouměsíční fyzikální vyšetření a kompletní krevní obraz) před aktivní terapií. Pokud je zjištěna anémie, trombocytopenie, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie nebo počet lymfocytů vyšší než 1 60,000/μl, měla by být předepsána terapie.
V současné době existuje účinný lék na léčbu CLL – “Chlorambucil”, který se předepisuje per os v dávce 0,2 mg/kg nebo 6 mg/m2 1x denně po dobu 7-14 dnů, poté – 0,1 mg/kg nebo 3 mg/m2 1krát denně. Při dlouhodobé medikamentózní podpoře můžete Chlorambucil užívat v dávce 2,0 mg/m2 jednou za dva dny. Dávky se upravují na základě klinické odpovědi a tolerance kostní dřeně (nepřítomnost závažné myelosuprese). Perorální prednisolon se užívá současně s chlorambucilem v dávce 1 mg/kg jednou denně po dobu 1-1 týdnů, poté 1 mg/kg jednou za dva dny.
Přidání Vincristinu k léčbě nebo nahrazení chlorambucilu cyklofosfamidem je indikováno u pacientů, kteří nereagovali na chlorambucil.
Léčba CLL je paliativní, se vzácnými případy kompletní remise. Přežití se může pohybovat od 1 do 3 let s dobrou kvalitou života. Fenotypová exprese CLL je obvykle stabilní od několika měsíců do několika let.
Klasifikace leukémie
1. Lymfoproliferativní onemocnění:
akutní lymfoblastická (lymfocytární) leukémie (ALL);
chronická lymfocytární leukémie (CLL/CLL).
2. Myeloproliferativní onemocnění:
Akutní myeloidní leukémie:
- akutní myeloidní leukémie s minimální diferenciací LMA-M0;
- akutní myeloblastická leukémie bez diferenciace LMA-M1;
- akutní myeloblastická leukémie se zráním LMA-M2;
- akutní promyelocytární leukémie LMA-M3 (nenalezena u zvířat);
- akutní myelomonocytární leukémie LMA-M4;
- akutní monocytární leukémie LMA-M5;
- akutní erytroidní leukémie LMA-M6;
- akutní erytroidní leukémie s erytroidní převahou LMA-M6Er;
- megakaryoblastická leukémie LMA-M7.
Chronická myeloidní leukémie:
- chronická myeloidní leukémie;
- chronická myelomonocytární leukémie;
- chronická monocytární leukémie;
- eozinofilní leukémie;
- bazofilní leukémie;
- polycythemia vera;
- esenciální trombocytopenie.
Myelodysplastické syndromy (MDS/MDS).
Závěry
Včasná diferenciální diagnostika hemoblastóz u psů umožňuje zpřesnit prognózu onemocnění a zvolit racionální terapeutickou strategii. Hlavní léčbou hematologických malignit je chemoterapie. Volba režimu chemoterapie závisí na konkrétní diagnostikované nozologické jednotce. V některých případech je prognóza onemocnění nepříznivá a účinná terapie k dosažení dlouhodobé remise onemocnění v běžné veterinární praxi u psů v současnosti neexistuje. Je však nutné odlišit typy hematologických malignit, u kterých může být chemoterapie účinná a pomoci dosáhnout dlouhodobé remise.
Literatura:
1. Regina K. Takahira, MVDr., PhD. Leukémie, diagnostika a léčba. 34. Světový veterinární kongres malých zvířat 2009 – São Paulo, Brazílie.
2. Klinická onkologie malých zvířat Withrowa a Macewena. Saunders, 2013. Kapitola 32.
Leukémie jsou nádorová onemocnění hematopoetického systému. Vznikají v důsledku mutace v genomu pluripotentní kmenové buňky – předchůdkyně všech krvinek. V důsledku toho se v krvi objevuje mnoho nezralých buněk, které nemohou plnit své funkce.
Patologie je častější u středních a velkých plemen, ve středním a starším věku. Jiný název pro leukémii je rakovina krve u psů.
První známky obav
Obvykle onemocnění začíná nespecificky. Zvíře je oslabené, v depresi, více polehává, spí, nechce si hrát ani chodit. Změny jsou patrné zejména u pracovních psů. Rychle se unaví, mají potíže s plněním příkazů a zadýchávají se.
Sliznice a jazyk zblednou. Na kůži se objevují modřiny, rány déle krvácejí.
Zvířátko se snižuje chuť k jídlu a dokonce odmítá pamlsky. Díky tomu postupně hubne a vyčerpává se. Žízeň se zvyšuje.
Možné příznaky poruchy trávení:
- periodické zvracení;
- střídavá zácpa a hojný průjem (řídká stolice);
- ve stolici jsou nestrávené zbytky potravy;
- stolice dostává hnědohnědý odstín.
Mohou se objevit příznaky poškození močového systému: retence moči, změna jeho barvy. Březí feny bezdůvodně potratí.
Typy leukémie
Lymfosarkom a lymfocytární leukémie jsou častější u psů. Pojďme se na ně podívat podrobněji.
Lymfocytární leukémie
Méně časté než lymfosarkom. U lymfocytární leukémie produkuje kostní dřeň nezralé lymfocyty, které neposkytují normální imunitu. U psů se vyvíjí leukémie. Onemocnění může být akutní nebo chronické.
Akutní lymfoblastická leukémie. Má agresivní průběh. Na začátku onemocnění je pes malátný, hodně spí, málo jí. Postupně se objevují známky poruch trávení a jídlo je špatně stravitelné. Při poškození jater žloutnou sliznice, kůže a oční bělmo. Mohou se objevit potíže s dýcháním a sípání. Zvíře se stává náchylné k infekcím, zápalu plic, jsou možné pustulózní kožní léze, dokonce i drobná poranění jsou doprovázena prodlouženým krvácením. Podle výsledků krevních testů: anémie (snížený počet červených krvinek), leukopenie a trombocytopenie (snížený počet bílých krvinek a krevních destiček).
Chronická lymfoblastická leukémie. Postupuje pomalu. Obvykle se prokáže výraznou lymfocytózou – zvýšením počtu lymfocytů v krvi. Postupem času se rozvine silná žízeň (polydipsie), anémie, časté močení a zvětšené lymfatické uzliny a slezina.
Lymfosarkom
Vyvíjí se z T- a B-lymfocytů umístěných v játrech, slezině a lymfatických uzlinách. Lymfosarkom může být různých typů v závislosti na jeho umístění.
Multicentrický (vícenásobný). Vyskytuje se nejčastěji a postihuje periferní lymfatické uzliny. Obvykle začíná asymptomaticky. Později se lymfatické uzliny zvětšují a objevují se obecné známky malátnosti – apatie, slabost, odmítání krmení, horečka. V posledních fázích – anémie, zvětšení jater a sleziny.
Mediastinální (mediastinální). Vyvíjí se v brzlíku (thymus). Klinicky se projevuje potížemi s dýcháním, dušností. Výpotek se hromadí v hrudní dutině, což vede k zánětu pohrudnice.
Extranodální. Nachází se mimo lymfatický systém. Příznaky budou záviset na tom, které orgány jsou postiženy:
- centrální nervový systém – křeče, paralýza, změny chování;
- kardiovaskulární – porucha srdečního rytmu (arytmie), srdeční selhání, cyanóza sliznic (cyanóza);
- zrakový aparát – krvácení na rohovce a v přední komoře oka, uveitida (zánět uvey očí);
- močové orgány – vzácné nebo chybějící močení (anurie), moč se stává sytější;
- kůže (epiteliotropní lymfom) – mokvavý ekzém, uzlíky na kůži a podkoží.
Samostatně můžeme rozlišit formu s poškozením mezenterických (tedy střevních) lymfatických uzlin. V tomto případě má pes zvracení, průjem, sníženou chuť k jídlu a kachexii (vyčerpání). Palpace dutiny břišní odhalí ztluštění střevních kliček a tvorbu srůstů. Možná střevní obstrukce. Léčba leukémie psů je v tomto případě obtížná.
