Přehled 18 nejnovějších antibakteriálních léků ve světové praxi

Přehled 18 nejnovějších antibakteriálních léků ve světové praxi

Jeden z největších úspěchů lékařské vědy 2010. století. je objev a zavedení antibiotik do klinické praxe, „vítězství nad mikroorganismy s pomocí jejich vlastních zbraní“. Ve skutečnosti však používání antibakteriálních látek vedlo k vleklé konfrontaci mezi lidstvem a mikrokosmem. Nekontrolované používání antibiotik, od jejich použití při chovu zvířat k rychlému přibírání na váze u hospodářských zvířat až po každodenní „požírání“ těchto léků na jakékoli nachlazení, přispívá k šíření multirezistentních kmenů bakterií. Navzdory schopnosti mikroorganismů adaptovat se na léky se vědci nevzdávají. Od roku 18 do současnosti bylo do klinické praxe zavedeno 10 nových antibakteriálních léků a jejich kombinací (některé pouze v zemi výroby). Jeden z těchto léků byl vyvinut a používán v Ruské federaci a sedm dalších je registrováno pro použití v naší zemi. Nabízíme vám přehled 8 nejzajímavějších z nich. O zbývajících XNUMX se zmíníme jen okrajově. Je třeba připomenout, že většina léků uvedených v článku jsou rezervní léky pro klinickou terapii a nejsou vhodné pro použití v domácnosti.

ceftazidim/avibaktam, schválený US Food and Drug Administration (FDA; Food and Drug Administration) v roce 2015, registrován v Ruské federaci od května 2017.

Ceftazidim, cefalosporin třetí generace, je širokospektrální lék, který narušuje tvorbu bakteriální buněčné stěny prostřednictvím proteinů vázajícího penicilin a indukuje její poškození aktivací autolytických enzymů. Aktivita tohoto antibiotika proti takovým gramnegativním mikroorganismům jako je Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli a Enterobacter spp.. Nozokomiální kmeny těchto bakterií stále více produkují rozšířené spektrum β-laktamáz – enzymů, které neutralizují cefalosporiny. Nové antibiotikum řeší tento problém inhibitorem β-laktamázy avibaktamem, který obnovuje citlivost na ceftazidim. Avibaktam inaktivuje β-laktamázy třídy A (včetně karbopenemáz Klebsiella pneumoneae), stejně jako C a D, rezistentní vůči kyselině klavulanové a tazobaktamu.

Avibaktam však není účinný proti β-laktamázám třídy B. Podle výsledků studie REPRISE, publikované v roce 2016 a zahrnujících pacienty s nemocničními infekcemi ze 16 zemí, bylo 9 % pacientů rezistentních na léčbu ceftazidim/avibaktamem.

Indikace pro použití ceftazidimu/avibaktamu: komplikované nitrobřišní infekce, komplikované infekce močových cest, pneumonie získaná v nemocnici (včetně ventilátoru), stejně jako infekce způsobené multirezistentními gramnegativními mikroorganismy s omezenými možnostmi léčby [1] , 2].

Podobný přístup k překonání rezistence – kombinace známého antibiotika s jiným inhibitorem β-laktamázy – je implementován v léku meropenem/vaborbaktam (schváleno FDA v srpnu 2017, neregistrováno v Ruské federaci).

ceftolozan/tazobaktam, schválený FDA v roce 2014, registrován v Ruské federaci od listopadu 2018.

Ceftolozan je nová pátá generace cefalosporinu. Na rozdíl od předchozí drogy je zaměřena hlavně proti P. aeruginosa. Díky svému těžšímu postrannímu řetězci je ceftolozan necitlivý na β-laktamázy třídy C a díky své velmi silné vazbě na proteiny vázající penicilin nepodléhá aktivnímu efluxu (odstranění z bakteriální buňky) a není citlivý na ztráta porinových kanálů bakteriemi, kterými proniká řada dalších antibiotik.

Tazobaktam navíc inaktivuje některé β-laktamázy třídy A (ale ne karbapenemázy).

Indikace použití ceftolozanu/tazobaktamu: komplikované intraabdominální infekce, komplikované infekce močových cest [3].

Také byla dříve registrována další pátá generace cefalosporinů (FDA – 2010, RF – 2012) – ceftarolin fosamil. Má široké spektrum účinku proti komunitně získaným grampozitivním (včetně kmenů rezistentních na meticilin) S. aureus) a proti gramnegativním mikroorganismům.

Dalbavancin, schválený FDA v roce 2014, registrovaný v Ruské federaci v roce 2017.

Zástupce třídy semisyntetických lipoglykopeptidů (glykopeptidy s připojeným lipofilním postranním řetězcem), logické „pokračování“ vankomycinu, používaného od roku 1958. Stejně jako jeho předchůdce se dalbavancin váže na peptidoglykany při syntéze bakteriální buněčné stěny a narušuje ji.

Lék je účinný proti MRSA a rezistentní na meticilin Staphylococcus epidermidis (MRSE), stejně jako některé další streptokoky a enterokoky. Nemá klinicky významnou aktivitu proti gramnegativním bakteriím. Podle výzkumu prokázal podobnou účinnost jako kombinace vankomycin/linezolid při léčbě kožních infekcí, liší se však snadností použití: dvě injekce jednou týdně versus dvě injekce denně po dobu stejných dvou týdnů.

Indikace k použití dalbavancinu: akutní bakteriální infekce kůže a měkkých tkání [9].

Další lipoglykopeptid oritavancin (schváleno FDA v roce 2014, neregistrováno v Ruské federaci) má vlastnosti podobné dalbavancinu, předepisuje se pro stejné indikace, ale podává se jednorázově.

Tedizolid, schválený FDA v roce 2014, registrovaný v Ruské federaci v roce 2016.

Lék třídy oxazolidinonů 2. generace. Oxazolidinony jsou syntetická antibakteriální léčiva založená na kruhové molekule 2000‑oxazolidonu. Tedizolid je potomkem dobře zavedeného linezolidu, který byl poprvé uveden na trh v roce XNUMX.

Účinný proti širokému spektru grampozitivních bakterií, včetně MRSA, různých streptokoků a enterokoků (včetně rezistence na vankomycin; VRE). Neaktivní proti gramnegativním bakteriím.

Mechanismus účinku: narušuje syntézu bakteriálních proteinů již ve fázi tvorby ribozomu vazbou na jeho podjednotku 50S. Obecně platí, že podle četných srovnávacích studií není vždy a ani výrazně lepší v účinnosti než linezolid, zatímco ten má podstatně více indikací k použití.

Indikace použití tedizolidu: akutní bakteriální infekce kůže a měkkých tkání [10, 11].

Thioureidoiminomethylpyridinium chloristan, registrovaná v Ruské federaci v roce 2012.

Jediný domácí antibakteriální prostředek na seznamu je také schválen pro použití pouze v Ruské federaci. Jedná se o syntetické antituberkulotikum, jehož mechanismus účinku není plně stanoven. Neexistují ani výsledky z kontrolované studie s větším počtem pacientů.

Podle předběžných údajů zvyšuje thioureidoiminomethylpyridinium perchlorát frekvenci zástavy bakteriální exkrece (hlavní kritérium účinnosti terapie) u pacientů s rezistentní tuberkulózou [12, 13].

Bedaquilin, schválený FDA v roce 2012, registrovaný v Ruské federaci v roce 2013.

Antituberkulotikum, první látka patřící do nové skupiny antibakteriálních léků – diarylchinolinů. Blokuje protonovou pumpu mykobakteriální ATP syntázy, čímž narušuje produkci energie pro všechny procesy v bakteriální buňce.

Účinný v případech multirezistentní tuberkulózy (na isoniazid a rifampicin) a mykobakterií značně rezistentních na léky (na léky druhé volby a fluorochinolony), doporučený WHO jako lék „poslední rezervy“. Nedoporučuje se pro každodenní použití [13, 14].

Během těchto let byl registrován třetí lék proti tuberkulóze, delamanid (Evropská léková agentura – 2014, Ruská federace – 2017). Látka inhibuje syntézu kyseliny methoxymykolové a kyseliny ketomykolové, složek buněčné stěny mykobakterií. Je také indikován k použití pouze v případech aktivní multirezistentní tuberkulózy [13, 15].

Fidaxomicin, schválený FDA v roce 2011, neregistrovaný v Ruské federaci.

První zástupce třídy makrocyklických antibiotik, vysoce specializovaný lék. Vyrábí se ve formě tablet, minimálně se vstřebává a své účinky realizuje ve střevním lumen, kde žije jeho jediný cíl – Clostridium difficile (původce pseudomembranózní kolitidy – pozn. red.). Fidaxomicin narušuje bakteriální transkripci RNA. Je o několik procent účinnější ve srovnání s tradičně používaným metronidazolem a vankomycinem a ve srovnání s nimi je příznivý v nižším počtu relapsů, ale je stokrát dražší než oba: cena kurzu je asi 4000 XNUMX $.

Indikace pro použití fidaxomicinu: Cl. obtížné– přidružený průjem, pseudomembranózní kolitida [4].

Delafloxacin, schválený FDA v roce 2017, neregistrovaný v Ruské federaci.

Stejně jako ostatní fluorochinolony narušuje delafloxacin replikaci DNA a buněčné dělení vazbou na enzymy DNA gyrázu a topoizomerázu IV. Vlivem změn ve struktuře molekuly se od ostatních léků ve skupině liší vyšší aktivitou v kyselém prostředí, které často doprovází ložiska infekce, a také účinností proti methicilin-rezistentním S. aureus (MRSA). Působí také proti řadě dalších grampozitivních a v menší míře i gramnegativních bakterií.

Indikace pro použití delafloxacinu: akutní bakteriální infekce kůže a měkkých tkání. Lék také v současné době prochází zkouškou fáze III pro komunitní pneumonii [5].

Cena kurzu je asi 1500 XNUMX $.

V roce 2014 FDA zaregistroval fluorochinolon pro topické použití finafloxacin. Je indikován k léčbě otitis externa při výsevu P. aeruginosa nebo S. aureus. V prosinci 2017 schválil FDA také nefluorovaný chinolon ozenoxacin ve formě krému pro léčbu impetigo, kožní infekce způsobené S. aureus nebo Streptococcus pyogenes. Oba léky nejsou v Ruské federaci registrovány.

Nefluorovaný chinolon nemonoxacin, vyvinuté, vyráběné a používané na Tchaj-wanu od roku 2014 k léčbě akutních bakteriálních infekcí kůže a měkkých tkání, stejně jako komunitní pneumonie, dosud nezískalo široké mezinárodní uznání [6–8].

Plazomycin, schválený FDA v červnu 2018, neregistrovaný v Ruské federaci.

Nové aminoglykosidové antibiotikum (tzv. „neoglykosid“). Váže se na ribozomální podjednotku 30S a blokuje syntézu bakteriálních proteinů.

Aktivní proti mnoha aerobním gramnegativním bakteriím, včetně Enterobacteriaceae, produkující širokospektrální β-laktamázy, enterobakterie rezistentní na karbapenem a také mikroorganismy produkující enzymy modifikující aminoglykosidy.

Indikace pro použití plazomycinu: komplikované infekce močových cest, včetně pyelonefritidy.

Cena terapie v závislosti na hmotnosti pacienta a délce léčby je asi 3300–4000 $ [16].

Ribozomy jsou malé buněčné organely, které „skládají“ protein z jednotlivých aminokyselin. Skládají se ze dvou podjednotek, velké a malé, které se odlišují rychlostí sedimentace při centrifugaci (čím větší velikost, tím rychlejší sedimentace). Velikosti velkých a malých podjednotek u bakterií jsou 50S a 30S, u vyšších zvířat – 60S a 40S. V souladu s tím jsou léky, které blokují syntézu bakteriálních proteinů, teoreticky bezpečné pro lidské ribozomy.

Eracyklin, schválený FDA v srpnu 2018, neregistrovaný v Ruské federaci.

Syntetický tetracyklin, podobný strukturou jako tigecyklin, přijatý pro použití již v roce 2005. Eracyklin se váže na ribozomální podjednotku 30S, blokuje přidání aminokyselin a narušuje syntézu proteinů. Na rozdíl od předchozích tetracyklinů je strukturálně chráněn před aktivním efluxem a obchází bakteriální „ochranu ribozomů“.

Citliví jsou na něj širokospektrální antibiotika, grampozitivní pacienti S. aureusvčetně MRSA, Streptococcus pneumoniaeenterokoky (včetně rezistentních na vankomycin), stejně jako gramnegativní bakterie: Acinetobacter baumannii, Haemophilus influenzae, Enterobacteriaceaevčetně kmenů rezistentních na karbapenem atd.

Indikace k použití eravacyklinu: komplikované intraabdominální infekce [17].

Náklady na léčebný cyklus jsou relativně nízké – asi 630-2000 $ za kurz, v závislosti na hmotnosti pacienta a délce léčby.

Nejnovější dosud registrované antibiotikum, omadacyklin (schváleno FDA v říjnu 2018, neregistrováno v Ruské federaci), také odkazuje na tetracykliny. Mechanismus účinku a spektrum účinku jsou podobné jako u eravacyklinu, ale indikace jsou odlišné: komunitní pneumonie a akutní bakteriální infekce kůže a měkkých tkání. Cena kurzu je více než 3500 $ [18].

1. Mosley JF 2nd, Smith LL, Parke CK a kol. Ceftazidim-Avibactam (Avycaz): Pro léčbu komplikovaných nitrobřišních infekcí a infekcí močových cest. PT. 2016; 41 (8): 4 79–83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4959616/
2. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ a kol. Ceftazidim-avibaktam nebo nejlepší dostupná terapie u pacientů s ceftazidim-rezistentními Enterobacteriaceae a Pseudomonas aeruginosa komplikovanými infekcemi močových cest nebo komplikovanými intraabdominálními infekcemi (REPRISE): randomizovaná studie fáze 3 zaměřená na patogeny. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 661-673. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(16)30004-4/fulltext
3. Hong MC, Hsu DI, Bounthavong M. Ceftolozane/tazobaktam: nová kombinace antipseudomonálního cefalosporinu a β-laktamázy-inhibitoru. Infect Drug Resist. 2013; 6:215–23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3848746/
4. Zhanel GG, Walkty AJ, Karlowsky JA. Fidaxomicin: Nové činidlo pro léčbu infekce Clostridium difficile. Může J infikovat Dis Med Microbiol. 2015; 26 (6): 305–12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4692299/
5. Jorgensen SCJ, Mercuro NJ, Davis SL, Rybak MJ. Delafloxacin: místo v terapii a přehled mikrobiologických, klinických a farmakologických vlastností. Nakažte Dis Ther. 2018; 7 (2): 197–217. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5986682/
6. Finafloxacin otic (Rx). Medscape. https://reference.medscape.com/drug/xtoro-finafloxacin-otic-999986
7. Rosen T, Albareda N, Rosenberg N a kol. Účinnost a bezpečnost ozenoxacinového krému pro léčbu dospělých a dětských pacientů s impetigo: Randomizovaná klinická studie. JAMA Dermatol. 2018; 154(7):806–813. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6128489/
8. Qin X, Huang H. Přehled nemonoxacinu se zvláštním zaměřením na klinický vývoj. Drug Des Devel Ther. 2014; 8:765–74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4094567/
9. Smith JR, Roberts KD, Rybak MJ. Dalbavancin: Nové lipoglykopeptidové antibiotikum s rozšířenou aktivitou proti grampozitivním infekcím. Infect Dis Ther. 2015; 4 (3): 245–58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4575294/
10. Rybak JM, Roberts K. Tedizolid Phosphate: a Next-Generation Oxazolidinone. Infect Dis Ther. 2015; 4 (1): 1–14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4363212/
11. Dmitrieva N.V., Petukhova I.N., Grigorievskaya Z.V., Bagirova N.S., Tereshchenko I.V. Srovnání klinické aktivity dvou oxazolidinů – linezolidu a tedizolidu: neopodstatněná očekávání. Sibiřský onkologický časopis. 2018; 17 (5): 87–93.
12. Perchlozone®. Farmasyntéza. https://pharmasyntez.com/products/protivotyberkyleznie-preparati/perkhlozon/?type=specialist
13. Zellweger J.-P. Zellweger J.-P. Moderní možnosti léčby tuberkulózy multirezistentními mykobakteriemi // BISSA. 2017. č. 4. S.5–12. https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-vozmozhnosti-lecheniya-tuberkuleza-so-mnozhestvennoy-l.
14. Pym AS, Diacon AH, Tang SJ a kol. Bedachilin v léčbě multirezistentní a extenzivně farmakorezistentní tuberkulózy. Eur Respir J. 2016; 47(2):564–74. https://erj.ersjournals.com/content/47/2/564.long
15. Xavier AS, Lakshmanan M. Delamanid: Nové brnění v boji proti tuberkulóze odolné vůči lékům. J Pharmacol Pharmacother. 2014; 5 (3): 222–4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4156838/
16. Shaeer KM, Zmarlicka MT, Chahine EB, Piccicacco N, Cho JC. Plazomicin: Aminoglykosid nové generace. Farmakoterapie. 2019; 39(1):77-93. https://accpjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/phar.2203
17. FDA schvaluje nový antibakteriální eracyklin (Xerava). Medscape. https://www.medscape.com/viewarticle/901305
18. Omadacyklin (Rx). Medscape. https://reference.medscape.com/drug/nuzyra-omadacycline-1000262